MET-mutaties betrokken bij resistentie tegen doelgerichte therapie

Geactiveerde mutaties in het MET-tyrosinekinasedomein (TKD) blijken samen voor te komen met andere oncogene drijvers van NSCLC en lijken een belangrijke rol te spelen bij het ontwikkelen van resistentie tegen doelgerichte therapie. Deze resistentie kan worden omgekeerd door MET-doelgerichte therapie toe te voegen aan de initiële doelgerichte therapie. Uit recent onderzoek blijken MET-TKD-mutaties oncogene eigenschappen te hebben en worden zij gezien als een de-novo-oncogene drijver bij NSCLC.

Wat precies de rol van deze mutaties is bij resistentie tegen doelgerichte therapie voor niet-MET-gemuteerde, maar wel oncogeen gedreven NSCLC was nog onbekend. De onderzoekers bestudeerden deze rol bij twee cohorten van patiënten met NSCLC door het tumorgenoom te profileren, waarbij zij meer dan 115.000 patiënten met NSCLC includeerden die werden behandeld met doelgerichte therapie voor een specifieke, niet-MET oncogene target. Bij 0,15% van de patiënten was sprake van een geactiveerde MET-TKD-mutatie, en de helft daarvan kwam samen voor met een andere oncogene drijver.

Een analyse met sequentieel genoomonderzoek bij acht gevallen liet zien dat bij 88% de MET-TKD-mutatie pas optrad na de systemische therapie, waarbij de onderzoekers vermoedden dat APOBEC-mutagenese hieraan had bijgedragen. Verder in-vitro-onderzoek liet zien dat MET-TKD-mutaties verantwoordelijk leken voor de resistentie tegen doelgerichte therapie in verschillende oncogeen gedreven modellen, en dat deze resistentie kon worden omgekeerd door combinatietherapie gericht tegen zowel de primaire oncogene drijver als de MET-TKD-mutatie. De onderzoekers concluderen dat een MET-TKD-mutatie fungeert als off-target resistentiemechanisme bij verschillende oncogeen gedreven vormen van NSCLC.