Is ULK1 een nieuwe target om EGFR-TKI-resistentie aan te pakken?

Redactioneel

12 juli 20262 min. leestijd

Onderzoek met een EGFR+-NSCLC-model laat zien dat ULK1 een cruciale rol speelt bij resistentie tegen EGFR-TKI’s. Hiermee lijkt ULK1 een nieuwe therapeutische target om in de toekomst de effectiviteit van EGFR-TKI’s te vergroten. De aanwezigheid van drug-tolerant persister (DTP) cellen reduceert de effectiviteit van EGFR-TKI’s bij EGFR-gemuteerd NSCLC. Hoewel autofagie een potentiële target is om DTP-cellen te elimineren, zijn studies met autofagie tot dusver weinig succesvol gebleken, waarschijnlijk door het gebruik van chloroquine die dosisbeperkingen heeft. Deze studie richtte zich op een andere target voor autofagie, unc-51-like autophagy activating kinase 1 (ULK1), om te beoordelen of ULK1-remming de opkomst van tolerantie voor EGFR-tyrosinekinaseremmers in EGFR-mutante NSCLC-cellen vertraagt. Onderzoek in longkankermodel De onderzoekers bestudeerden de rol van ULK1 bij het ontstaan van resistentie voor EGFR-TKI’s bij EGFR-gemuteerde NSCLC-cellen. Zij genereerden DTP-cellen door de EGFR-gemuteerde NSCLC-cellijnen met osimertinib te behandelen. De mate van autofagie en ULK1-expressie werden…

Bron

Morita A, et al. ULK1, a novel therapeutic target to delay drug tolerance to EGFR-TKIs in an EGFR-mutant non-small cell lung cancer model. Lung Cancer 2026 Jun30:218:109516.

Onderzoek met een EGFR⁺-NSCLC-model laat zien dat ULK1 een cruciale rol speelt bij resistentie tegen EGFR-TKI’s. Hiermee lijkt ULK1 een nieuwe therapeutische target om in de toekomst de effectiviteit van EGFR-TKI’s te vergroten.

De aanwezigheid van drug-tolerant persister (DTP) cellen reduceert de effectiviteit van EGFR-TKI’s bij EGFR-gemuteerd NSCLC. Hoewel autofagie een potentiële target is om DTP-cellen te elimineren, zijn studies met autofagie tot dusver weinig succesvol gebleken, waarschijnlijk door het gebruik van chloroquine die dosisbeperkingen heeft. Deze studie richtte zich op een andere target voor autofagie, unc-51-like autophagy activating kinase 1 (ULK1), om te beoordelen of ULK1-remming de opkomst van tolerantie voor EGFR-tyrosinekinaseremmers in EGFR-mutante NSCLC-cellen vertraagt.

Onderzoek in longkankermodel

De onderzoekers bestudeerden de rol van ULK1 bij het ontstaan van resistentie voor EGFR-TKI’s bij EGFR-gemuteerde NSCLC-cellen. Zij genereerden DTP-cellen door de EGFR-gemuteerde NSCLC-cellijnen met osimertinib te behandelen. De mate van autofagie en ULK1-expressie werden bepaald met behulp van immunofluorescentie, western blots en kwantitatieve real time PCR. De effecten van inhibitie van ULK1 werden zowel in vitro als in vivo bestudeerd.

ULK1 kritische rol bij resistentie TKI’s

ULK1 en LC3-II, markers voor autofagie, bleken upgereguleerd in DTP-cellen. Zowel farmacologische als genetische inhibitie van ULK1 onderdrukte de autofagie, voorkwam de vorming van DTP-cellen en vergrootte de antitumor activiteit van osimertinib, zowel in de in vitro als in vivo modellen. Ook vergrootte een upregulatie van ULK1-expressie de mate van resistentie tegen osimertinib. ULK1-inhibitie liet een bescheiden effectiviteit zien, zelfs als cellen al overgegaan waren naar een DTP- of verworven resistentie-toestand.

De onderzoekers concluderen dat ULK1 een kritische rol speelt bij het mediëren van resistentie tegen CGFR-TKI’s bij EGFR⁺-NSCLC. Zij menen dat ULK1 een veelbelovende therapeutische target is om de effectiviteit van EGFR-TKI’s te vergroten en de ontwikkeling van resistentie tegen EGFR-TKI’s te vertragen.