Neoadjuvant combination checkpoint blockade trial yields high response rates for high-risk stage three melanoma patients

Onderzoekers van het University of Texas MD Anderson Cancer Center voerden een fase II-studie uit naar neoadjuvante combinatiebehandeling met immuuncheckpointremmers bij patiënten met hoog-risico stadium 3 melanoom. Patiënten kregen voorafgaand aan chirurgie de PD-1-remmer nivolumab, of de combinatie van nivolumab met de CTLA-4-remmer ipilimumab; na de operatie kreeg iedereen nivolumab. Deze eerste gerandomiseerde neoadjuvante studie met checkpointremmers bij melanoom werd gepubliceerd in Nature Medicine.

In de combinatiearm kregen 8 van de 11 patiënten (73 procent) tumorkrimp, bij 5 patiënten (45 procent) was bij chirurgie geen ziekte meer aantoonbaar, en 73 procent had graad 3-bijwerkingen, wat bij 64 procent tot uitstel van de dosering leidde. In de nivolumab-arm reageerden 3 van de 12 patiënten (25 procent) met tumorkrimp en pathologisch complete respons, en had 8 procent graad 3-bijwerkingen; twee patiënten schreden voort naar stadium 4 voordat zij konden worden geopereerd. Door de hoge bijwerkingenlast werd de studie vroegtijdig gesloten.

Alle patiënten met een pathologisch complete respons in beide armen bleven vrij van ziekterecidief. De algehele overleving na 24 maanden was 100 procent in de combinatiearm en 75 procent in de nivolumab-arm. Analyse van biopten en bloedmonsters op meerdere tijdstippen liet zien dat infiltratie van tumoren door lymfoïde cellen en totale mutatielast samenhingen met respons op therapie, dat vroege biopten tijdens behandeling beter voorspellend waren dan uitgangsbiopten, en dat spatiale profilering en T-celreceptorsequencing verschillen in immuunmarkers en T-celrepertoire lieten zien tussen responders en non-responders.

De onderzoekers herontwierpen de studie om nivolumab met de LAG3-remmer relatlimab te onderzoeken. Het onderzoek liep parallel aan een vergelijkbare studie van het Nederlands Kanker Instituut naar neoadjuvante versus adjuvante combinatiebehandeling.