Study reveals how enzyme detects ultraviolet light damage

Onderzoekers van de University of California San Diego School of Medicine hebben, samen met collega's uit Spanje en Finland, in een studie in PNAS voor het eerst beschreven hoe het enzym RNA polymerase I (Pol I) tot stilstand komt bij DNA-schade die wordt veroorzaakt door blootstelling aan ultraviolet licht. Deze schade, thymine dimeren genoemd, ontstaat wanneer naburige thyminebasenparen door UV-licht aan elkaar binden, wat de DNA-streng verstoort en onbehandeld kan leiden tot kwaadaardige groei zoals melanoom. Pol I is verantwoordelijk voor tot 60 procent van de totale transcriptionele activiteit in groeiende cellen en speelt een rol bij het herkennen van schade en het activeren van reparatie in het rDNA-gebied, dat codeert voor ribosomaal RNA.

Door in-vitro enzymatische activiteitstudies te combineren met elektronencryomicroscopie brachten de onderzoekers, onder leiding van Dong Wang, in kaart hoe Pol I via interacties met zowel de beschadigde base als de DNA-backbone vlak voor de laesie tot stilstand komt om reparatie-eiwitten te rekruteren. Daarbij werd een specifiek aminozuurresidu geïdentificeerd, uniek voor Pol I en niet aanwezig in andere RNA polymerasen, dat essentieel is voor het detecteren van UV-geïnduceerde DNA-schade; mutatiestudies wezen uit dat dit residu belangrijk is voor het stalgedrag van het polymerase bij deze laesies. Omdat Pol I een sleutelrol speelt in de controle van celgroei, wordt het gezien als een aantrekkelijk aangrijpingspunt voor kankertherapie, en de bevindingen zouden een nieuwe route kunnen openen voor de ontwikkeling van antikankermiddelen gericht op de transcriptiemachinerie van RNA Pol I.