Beste strategie bij KRAS-gemuteerd NSCLC: combineren

Voor KRAS-gemuteerd NSCLC zijn recent directe inhibitoren ontwikkeld, maar resistentie verhindert bij velen een succesvol behandelresultaat. Een recent gepubliceerd review zet de actuele stand van zaken rond KRAS uiteen en suggereert dat de beste eerstelijnsstrategie voor KRAS-gemuteerd NSCLC een combinatietherapie is. KRAS (Kirsten Rat Sarcoma viraal oncogen-homoloog) is volgens de auteurs het meest frequent gemuteerde oncogen bij NSCLC.

KRAS-gemuteerde tumoren vormen een zeer heterogene groep die zich anders gedraagt dan andere oncogen-gemuteerde tumoren. Het KRAS proto-oncogen omvat een intracellulair guanine-bindend eiwit en behoort tot de familie van kleine GTPases. Er zijn twee isovormen, KRAS4A en KRAS4B; de eerste lijkt een rol te spelen bij het aanpassingsvermogen bij stress en de tweede vertoont met name overexpressie in stamcellen.

Omdat KRAS een eigen biologisch en fysiologisch mechanisme heeft en anders reageert op behandelingen, is het lastig gebleken doelgerichte geneesmiddelen te ontwikkelen. Toch is recent een doorbraak ontstaan met de ontwikkeling van directe KRAS-inhibitoren, zoals sotorasib en adagrasib. Een nadeel is echter dat behandeling met deze inhibitoren geregeld tot resistentie leidt, waardoor verder onderzoek zich richt op de onderliggende mechanismen en op geneesmiddelen die kunnen bijdragen aan het hanteren van resistentie.

Er wordt gewerkt aan analyses van studies met KRAS G12C-tricomplex-remmers en andere combinatiestrategieën. De auteurs vermoeden dat co-mutaties een rol spelen, wat een potentiële plek voor immuuntherapie zou kunnen betekenen. Ondanks het ontbreken van bewijs voor de beste eerstelijnsstrategie verwachten zij dat combinatietherapieën deze plek in de nabije toekomst zullen innemen.