NLRC4-geassocieerde autoinflammatoire ziekte

NLRC4-geassocieerde autoinflammatoire ziekte (NLRC4-AID) is een zeldzame aandoening die ontstaat door overactivering van het inflammasoom. Dit leidt tot chronisch verhoogde IL-18-niveaus en een breed spectrum aan klinische manifestaties, zoals enterocolitis en macrofaagactiveringssyndroom (MAS). De ernst van de ziekte wordt sterk beïnvloed door genetische varianten en de betrokkenheid van specifieke weefsels.

NLRC4-AID is een monogene aandoening waarbij IL-18 centraal staat, en de ziekte varieert van relatief milde vormen zoals familiair koud autoinflammatoir syndroom (FCAS4) tot ernstige, levensbedreigende vormen zoals AIFEC-MAS. Muismodellen en klinische observaties werden gebruikt om de bron van de verhoogde IL-18-productie te identificeren en om te onderzoeken hoe genetische varianten en weefselbijdragen het ziektebeloop beïnvloeden, waarbij zowel hematopoëtische als niet-hematopoëtische systemen werden bestudeerd. De verhoogde IL-18-productie werd voornamelijk gelokaliseerd in darmepitheelcellen, zonder dat dit spontaan tot ontsteking leidde.

Het hematopoëtische systeem bleek verantwoordelijk voor CAPS-achtige symptomen, terwijl niet-hematopoëtische weefsels zoals het darmepitheel een belangrijke rol speelden bij enterocolitis en MAS. Germline-mutaties werden geassocieerd met ernstige vroege symptomen, terwijl somatische varianten vaak milder waren en beperkt bleven tot een CAPS-achtig fenotype. Vrij IL-18 bleek een sterke voorspeller voor MAS en een veelbelovend aangrijpingspunt voor therapie.

Behandelstrategieën zoals IL-1-remmers (bijvoorbeeld anakinra) en recombinant IL-18-bindend eiwit worden momenteel onderzocht. De exacte bijdrage van IL-18 in CAPS-achtige beelden zonder MAS blijft onduidelijk, waardoor verder onderzoek nodig is.