Zebrafish plays important role in cancer research melanoma

Zebravissen zijn een krachtig hulpmiddel in kankeronderzoek: ze kunnen genetisch worden aangepast zodat ze oplichten wanneer bepaalde genen actief worden, en doordat ze snel voortplanten lenen ze zich voor grootschalige chemische screeningsstudies. Een nieuwe studie in Science, uitgevoerd door onderzoekers van Boston Children's Hospital en de University of California San Francisco (UCSF), gebruikte zebravissen om mucosale melanomen te onderzoeken, zeldzame tumoren in de slijmvliezen van de luchtwegen, mond, maag-darmkanaal en urogenitaalstelsel, die vaak pas in een vergevorderd stadium worden ontdekt en waarvan de biologie slecht begrepen is. De vijfjaarsoverleving bedraagt slechts 33 procent.

Het team van Leonard Zon van Boston Children's beschikte al over een zebravismodel voor melanoom en werkte samen met het lab van Iwei Yeh van UCSF, dat sequencingdata had van 43 patiënten met mucosaal melanoom. Analyse van deze data liet zien dat het gen SPRED1, nooit eerder in verband gebracht met kanker, in 37 procent van de mucosale melanomen geïnactiveerd was, tegenover slechts 5 procent van de huidmelanomen. De mucosale tumoren hadden ook vaker veranderingen in het oncogen KIT.

Door met een vector oncogenen zoals KIT, BRAF en NRAS in te brengen en met CRISPR-technologie tumorsuppressorgenen zoals tp53, pten en cdkn2a te verwijderen, testten de onderzoekers 15 tot 20 combinaties in zebravissen. De ontstane tumoren leken op menselijke mucosale melanomen. Zebravissen met een SPRED1-deletie ontwikkelden ernstiger melanomen, wat aantoont dat SPRED1 een tot dusver onbekende tumorsuppressor is, en het verlies van SPRED1 was vooral schadelijk in combinatie met KIT-mutaties.

In humane mucosale-melanoomcellijnen leidde inactivatie van SPRED1 tot snellere proliferatie van de melanoomcellen, terwijl overexpressie van SPRED1 melanomen in het KIT-gedreven zebravismodel vertraagde. Verlies van SPRED1 verhoogde de activiteit van de MAPK-signaalroute, die ook bekend is bij huidmelanomen, en maakte tumoren resistent tegen KIT-remmers, wat suggereert dat patiënten met een SPRED1-deletie mogelijk juist baat hebben bij middelen die de MAPK-route verderop remmen, zoals MEK-remmers. De onderzoekers willen dit vervolgens toetsen door samen met DFCI eerdere klinische trials bij mucosaal melanoom te analyseren op SPRED1-deleties en respons op KIT-remmers.