Centrale rol voor IL-4 bij immuunsuppressie NSCLC

Onderzoek in Nature laat een centrale rol zien voor IL-4 bij het reguleren van immunosuppressieve myelopoiëse. Ook lijkt een nieuwe combinatietherapie van anti-IL-4-biologicals met checkpointremmers zinvol bij niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC). Het was al bekend dat myeloïde cellen antitumor-immuniteit kunnen onderdrukken, maar hoe dit precies werkte was onduidelijk.

RNA-sequencing van NSCLC-tumoren bij zowel mens als muismodel liet zien dat IL-4 de drijvende kracht is van het tumorinfiltrerende monocytgederiveerde macrofagenfenotype. In muismodellen zagen de onderzoekers dat deletie van IL-4Ra in het beenmerg een reductie van de tumorlast teweegbracht, terwijl deletie in meer downstream volwassen myeloïde cellen geen effect had. IL-4 dat werd geproduceerd door basofielen en eosinofielen in het beenmerg bleek de voorlopercellen van granulocyten en monocyten aan te sturen om immunosuppressieve en tumorstimulerende myeloïde cellen te ontwikkelen.

Depletie van basofielen leidde juist tot een sterke reductie van de tumorlast en een normalisatie van de myelopoiëse. Het geven van het anti-IL-4Ra-antilichaam dupilumab in combinatie met een PD-1/PD-L1-remmer bij NSCLC is ook al in studies onderzocht en onderbouwt de bevindingen. Toevoeging van dupilumab reduceerde het aantal circulerende monocyten, gaf een uitbreiding van het aantal CD8+-T-cellen en gaf bij een op de zes patiënten een bijna complete klinische respons twee maanden na start van de behandeling.

De onderzoekers benadrukken het belang van IL-4 als therapeutische target en stellen dat kanker beschouwd moet worden als een systemische aandoening.