PI3K-mutaties verantwoordelijk voor resistentie tegen EGFR-TKI

De aanwezigheid van mutaties in de PI3K-signaalroute lijkt verantwoordelijk voor het ontwikkelen van primaire resistentie tegen EGFR-TKI bij patiënten met EGFR-gemuteerd NSCLC met hoge PD-L1-expressie en hoge tumor mutational burden. Bij het merendeel van de patiënten met EGFR-gemuteerd NSCLC treedt primaire resistentie op tegen de behandeling met EGFR-TKI, maar bij sommige subgroepen is het onderliggende mechanisme nog onduidelijk. Om dit te ontrafelen bestudeerden de onderzoekers retrospectief data van 339 patiënten met EGFR-gemuteerd NSCLC met hoge PD-L1-expressie en een hoog aantal mutaties.

Zij verrichtten next generation sequencing om mutaties in 639 genen in het tumorweefsel te bestuderen. De tumor mutational burden was significant hoger bij patiënten met EGFR-gevoelige mutaties en een hoge PD-L1-expressie. Een vergelijking bracht een top tien aan genen naar voren die verantwoordelijk leken voor de verschillen in mutatiesnelheden en gentypen.

Een analyse gericht op signaalroutes toonde significante mutaties in de PI3K-signaalroute bij patiënten met EGFR-gevoeligheid en een hoge PD-L1-expressie (38% versus 12%; p<0,001) en een hoge tumor mutational burden (31% versus 13%; p<0,05). De PIK3CA- en PTEN-mutaties kwamen naar voren als de belangrijkste differentieel gemuteerde genen binnen deze route. De onderzoekers concluderen dat mutaties in de PI3K-signaalroute wellicht verantwoordelijk zijn voor het induceren van primaire resistentie tegen EGFR-TKI, maar dan bij patiënten met EGFR-gevoelige mutaties in combinatie met een hoge tumor mutational burden en hoge PD-L1-expressie.

Deze bevindingen dragen volgens hen bij aan de optimalisatie van precisiegeneeskunde bij NSCLC.