Het veranderende behandellandschap van IPF en progressieve longfibrose

In het kort

• IPF en progressieve pulmonale fibrose (PPF) delen een progressief fibrotisch beloop en een vergelijkbaar slechte prognose; het denken verschuift van diagnose naar ziektegedrag.
• Pirfenidon en nintedanib remmen de FVC-achteruitgang maar stoppen de ziekte niet; verdraagbaarheid (fotosensitiviteit, diarree) bepaalt mede de keuze.
• Twee fase 3-studies werden positief: FIBRONEER (nerandomilast, PDE4B-remmer) en TETON (geïnhaleerd treprostinil), met effect boven op de bestaande therapie en in FIBRONEER-ILD een gunstig, nominaal significant mortaliteitssignaal.
• De volgende uitdaging is niet meer middelen, maar de juiste patiënt bij het juiste middel: biologische fenotypering, biomarkers en bredere eindpunten dan FVC alleen.

Het behandellandschap van longfibrose is jarenlang opvallend stil geweest, maar komt nu in beweging. In de openingslezing van het jaarlijkse ILD-symposium, gehouden als afsluiting van de wereldwijde longfibrose-awareness maand september, nam longarts Thomas Koudstaal (Erasmus MC) de zaal mee langs de nieuwe ontwikkelingen bij idiopathische pulmonale fibrose (IPF) en progressieve pulmonale fibrose (PPF). De rode draad: er zijn het afgelopen jaar twee grote fase 3-studies positief geworden, er loopt nog een derde, en het veld gaat naar verwachting aardig veranderen.

Van inflammatie naar antifibrotisch denken

Om te begrijpen waar we nu staan, is het nuttig om terug te kijken. Lange tijd overheerste het idee dat longfibrose een door ontsteking gedreven ziekte was, met chronische alveolitis en inflammatoire infiltraten die uiteindelijk in fibrose zouden overgaan. Die gedachte leidde tot behandeling met ontstekingsremmers. De PANTHER-IPF-studie onderzocht deze route met de combinatie prednison, azathioprine en N-acetylcysteïne, maar werd voortijdig gestopt vanwege verhoogde sterfte en meer ziekenhuisopnamen. PANTHER-IPF maakte definitief duidelijk dat immuunsuppressie bij IPF schadelijk is en verplaatste het doel naar het fibrotische proces zelf.

Daarna verschoof het denken naar een model van ontregelde wondgenezing (aberrant wound healing). Daarin begint de schade met repetitieve epitheliale beschadiging en senescentie, waarna fibroblasten en myofibroblasten worden geactiveerd en zich extracellulaire matrix ophoopt en remodelleert. Op dat proces grijpen pirfenidon en nintedanib aan. Vanaf ongeveer 2011 tot 2014 ontstond zo het antifibrotische tijdperk: voor het eerst een behandeling die het beloop aantoonbaar vertraagt.

De basis: pirfenidon en nintedanib

Beide middelen bewezen een consistente remming van de FVC-decline (de daling van de geforceerde vitale capaciteit). In de ASCEND-studie bedroeg de FVC-verandering op 52 weken -235 mL met pirfenidon tegenover -428 mL met placebo, een verschil van 193 mL, ongeveer een halvering van het jaarlijkse verlies, met daarnaast een gepoolde reductie van de mortaliteit. Voor nintedanib gold een vergelijkbaar beeld: een verschil met placebo van circa 110 mL per jaar in de INPULSIS-studies (met bovendien minder acute exacerbaties in INPULSIS-2), 41 mL in SENSCIS (systemische sclerose-ILD) en 107 mL in INBUILD (progressieve fibrotische ILD).

De prijs is verdraagbaarheid. Bij pirfenidon zijn misselijkheid, fotosensitiviteit en gewichtsverlies bekende bijwerkingen; bij nintedanib is diarree dat, bij ruim 60 procent van de patiënten. Bij beide middelen zijn dosisreductie en staken eerder regel dan uitzondering en vragen de leverenzymen structurele monitoring. In de richtlijn kunnen beide bij IPF worden voorgeschreven, zodat de keuze vaak samenvalt met het bijwerkingenprofiel en de comorbiditeit van de patiënt. Pirfenidon en nintedanib maakten IPF van een onbehandelbare naar een behandelbare ziekte, maar nog niet naar een stabiele of geneesbare ziekte.

Van diagnose naar gedrag: het PPF-concept

IPF kennen we al lang als een per definitie progressieve fibrotische longziekte. Nieuwer is het besef dat ook veel andere interstitiële longziekten (zoals reumatoïde artritis-ILD, systemische sclerose-ILD, fibrotische hypersensitiviteitspneumonitis, niet-classificeerbare ILD, pneumoconiose en fibrotische sarcoïdose) zich progressief fibrotisch kunnen gedragen. In 2022 werd daarvoor door ATS, ERS, JRS en ALAT de definitie van progressieve pulmonale fibrose (PPF) opgesteld, voor patiënten met een andere fibroserende ILD dan IPF, met criteria op drie domeinen: kliniek, longfunctie en radiologie. Bij achteruitgang op minimaal twee van de drie domeinen, in het afgelopen jaar en zonder betere verklaring, spreekt men van PPF. Fysiologische achteruitgang betekent daarbij een absolute FVC-daling van ten minste 5 procent van voorspeld of een DLCO-daling van ten minste 10 procent van voorspeld.

INBUILD toonde dat nintedanib de FVC-decline remt over het hele spectrum van progressieve fibrotische ILD, onafhankelijk van de onderliggende diagnose, en op basis daarvan is nintedanib geregistreerd voor chronische fibroserende ILD met een progressief fenotype (volgens de INBUILD-criteria, die niet identiek zijn aan de latere PPF-definitie). SENSCIS legitimeerde antifibrotische therapie buiten IPF. Het concept progressieve fibrose als gedrag kun je zo over IPF en PPF heen leggen: in studies overlappen beide sterk qua mortaliteit en beloop.

En zijn we er dan, met werkzame middelen? Nee. Ook in de placebogroepen van FIBRONEER-IPF en FIBRONEER-ILD, waarvan respectievelijk 78 en 44 procent al antifibrotica gebruikte, daalde de FVC nog met 184 en 166 mL per jaar. De bestaande fibrose wordt niet hersteld, en er ontbreekt nog een gevalideerde maat voor actieve fibrogenese naast de FVC. De hoofdvraag is dan ook of we meer kunnen bereiken dan alleen het vertragen van de ziekte.

FIBRONEER: nerandomilast, een nieuwe PDE4B-remmer

De eerste van de twee positieve fase 3-studies is FIBRONEER, met nerandomilast, een preferentiële remmer van fosfodiesterase 4B (PDE4B). cAMP werkt als een endogene antifibrotische rem; PDE4 breekt cAMP af, en PDE4B komt sterk tot expressie in immuuncellen en fibroblasten in de long. Het werkingsmechanisme is antifibrotisch en immunomodulerend en verschilt daarmee van pirfenidon en nintedanib, waardoor combinatie biologisch verdedigbaar is.

Na een positieve fase 2-studie werd nerandomilast onderzocht in twee afzonderlijke fase 3-studies, in twee doseringen (9 mg en 18 mg tweemaal daags) boven op de achtergrondtherapie. In FIBRONEER-IPF (n=1177, 36 landen, 77,7 procent achtergrond nintedanib of pirfenidon) bedroeg het verschil met placebo in absolute FVC-verandering op week 52 afhankelijk van de dosering 44,9 mL (P=0,02) tot 68,8 mL (P<0,001). In FIBRONEER-ILD, de PPF-arm (n=1176, 44 landen, 43,5 procent achtergrond nintedanib), was dat 67,2 tot 81,1 mL (P<0,001). In FIBRONEER-ILD was het effect consistent met en zonder achtergrond-nintedanib; in FIBRONEER-IPF geldt een kanttekening bij gelijktijdig pirfenidongebruik (zie hieronder).

Bij de bijwerkingen liet de studie een duidelijk patroon zien. Zonder achtergrondtherapie viel diarree mee (gepoold over beide studies 27,4 procent op de hoogste dosering, tegen 14,6 procent onder placebo), maar met achtergrond-nintedanib of -pirfenidon liep dat op tot 47,7 procent (tegen 27,1 procent onder placebo), het sterkst bij gelijktijdig nintedanib. Cruciaal: staken wegens bijwerkingen was bij monotherapie vergelijkbaar met placebo, precies de eigenschap die langdurige add-on-behandeling haalbaar maakt. Een opvallend detail is de interactie met pirfenidon: in de subgroep met pirfenidon als achtergrond leek het effect bij 9 mg te verdwijnen (verschil -4,8 mL), terwijl het bij 18 mg terugkwam (63,3 mL). Dit wordt toegeschreven aan lagere plasmaspiegels van nerandomilast bij gelijktijdig pirfenidongebruik, eerder dan aan een gebrek aan werkzaamheid.

Nieuw en klinisch belangrijk is een signaal op mortaliteit. Over de hele follow-up tot de finale database lock (een exploratieve analyse) was de sterfte in FIBRONEER-ILD 8,7 tot 9,2 procent onder nerandomilast tegenover 16,3 procent onder placebo, met een hazard ratio van 0,51 (95 procent-BI 0,34 tot 0,78) voor elk van beide doseringen afzonderlijk, nominaal significant, en met ook lagere respiratoire sterfte. In FIBRONEER-IPF was het beeld gunstig maar niet significant (18 mg: 6,6 versus 10,7 procent, HR 0,66; 0,41 tot 1,08). In een post-hoc gepoolde analyse van beide studies was het sterfterisico 33 procent lager bij 9 mg en 43 procent lager bij 18 mg, over een mediane blootstelling van circa 16,5 maanden. Belangrijke kanttekening: het samengestelde key secondary endpoint (exacerbatie, respiratoire opname of overlijden) werd in de primaire analyse van beide trials niet gehaald (over de hele follow-up was het in FIBRONEER-ILD grensgevallig gunstig, HR 0,77 tot 0,78, en in FIBRONEER-IPF zonder effect), en de sterftecijfers komen uit exploratieve, niet-gepowerde analyses.

TETON: geïnhaleerd treprostinil

De tweede positieve fase 3-studie is TETON, met geïnhaleerd treprostinil. Dit middel is voortgekomen uit de behandeling van pulmonale hypertensie bij interstitiële longziekte. In de INCREASE-studie was de FVC opgenomen als veiligheidsparameter, en in een post-hoc analyse bleek de FVC op week 16 beter dan placebo, het duidelijkst in de IPF-subgroep (placebo-gecorrigeerd verschil circa 169 mL). Dat signaal was de aanleiding om treprostinil gericht bij IPF te onderzoeken, in TETON-1 (Noord-Amerika) en TETON-2 (internationaal, met deelname vanuit Nederland).

Treprostinil is een prostacycline-analoog die via de IP-receptor (en daarnaast de EP2- en DP1-receptor) het cAMP verhoogt, met effecten op fibroblastproliferatie, TGF-bèta-gedreven myofibroblastdifferentiatie en vasculaire remodellering. Beide IPF-studies waren positief. De mediane FVC-verandering op week 52 verschilde 130,1 mL in TETON-1 (n=598, 77,6 procent met achtergrond-antifibrotica; 95 procent-BI 82,2 tot 178,1) en 95,6 mL in TETON-2 (n=593, 75,4 procent met achtergrond-antifibrotica; 95 procent-BI 52,2 tot 139,0). In de gepoolde analyse ging het om een verschil van 111,8 mL, 31 procent minder klinische verslechtering en 48 procent minder acute exacerbaties. In TETON-2 was de klinische verslechtering 27,2 tegen 39,0 procent (HR 0,71; 0,53 tot 0,95); omdat er geen verschil was in tijd tot exacerbatie, stopte daar de hiërarchische toetsing, en een overlevingswinst op 52 weken werd niet aangetoond.

Het is het eerste geïnhaleerde middel in dit rijtje, met een hoge lokale longconcentratie bij beperkte systemische blootstelling. Het bijwerkingenprofiel verschuift daarmee van gastro-intestinaal naar respiratoir: hoest kwam voor bij 48,3 tegen 24,1 procent, naast hoofdpijn en diarree, en de studie-uitval lag hoger (33,6 tegen 24,7 procent). Toepasbaarheid is het knelpunt, want het schema vraagt viermaal daags vernevelen bij een oudere populatie met dyspneu. Met 95 tot 130 mL is het effect substantieel, grotendeels bovenop bestaande antifibrotica; een directe vergelijking met de oudere studies zonder achtergrondtherapie is echter niet goed mogelijk.

ALOFT en de bredere pijplijn

Een derde fase 3-studie, ALOFT, is bijna afgerond en onderzoekt admilparant, een orale LPA1-antagonist, bij zowel IPF als PPF. LPA1-activatie stuurt fibroblastrekrutering, activatie en overleving en epitheliale apoptose, dus vroeg en breed in de fibrogene cascade. In de fase 2-studie werd een effect gezien met en zonder achtergrondtherapie, in twee parallelle cohorten. ALOFT-IPF (n=1125) vergelijkt admilparant 120 mg en 60 mg tweemaal daags met placebo, met absolute FVC-verandering op week 52 als primair eindpunt; de read-out voor IPF wordt eind 2026 verwacht en die voor PPF begin 2027. Een aandachtspunt is de verdraagbaarheid: in fase 2 werden voorbijgaande bloeddrukdalingen na de eerste dosis gezien, sterker dan onder placebo. Daarnaast beschrijft een recent protocolamendement van de lopende fase 3-studies gevallen van leverschade, waaronder één overlijden door multi-orgaanfalen met acuut leverletsel. De meeste levergebeurtenissen waren mild en voorbijgaand of pasten bij hepatische adaptatie; de overleden patiënt had meerdere comorbiditeiten en het beeld was niet typisch voor geneesmiddelgeïnduceerde leverschade. Omdat de studie nog geblindeerd is, is niet bekend of het om actieve behandeling of placebo ging; de onafhankelijke data monitoring committee adviseerde de studies voort te zetten.

Daarachter ligt een brede pijplijn met uiteenlopende, biologisch verschillende doelwitten: naast LPA1 onder meer de CSF-1R-antistof axatilimab, de anti-IL-11-antistof BI 765423, de AT2R-agonist buloxibutid en de TNIK-remmer rentosertib, een middel dat mede met behulp van kunstmatige intelligentie is gevonden. Opvallend is dat ook het immuunsysteem voorzichtig terugkeert als aangrijpingspunt, ondanks de eerdere ervaring met PANTHER-IPF. De centrale hypothese die Koudstaal formuleerde: IPF en PPF ontstaan uit meerdere, deels parallelle processen, en de toekomst ligt mogelijk in rationele combinaties die daarvan meer dan één tegelijk remmen, al is er nog geen enkele gerandomiseerde studie die twee nieuwe mechanismen combineert, en de stapeling van toxiciteit en kosten is reëel.

Wat betekent dit voor de spreekkamer?

Voor vandaag geldt: bij IPF pirfenidon of nintedanib (geregistreerd), met de keuze vooral op bijwerkingenprofiel en comorbiditeit; bij PPF nintedanib (geregistreerd), naast behandeling van de onderliggende aandoening volgens richtlijn. Op de nabije termijn hangt veel af van registratie en vergoeding. Nerandomilast heeft sinds juli 2026 een EU-handelsvergunning voor IPF en PPF (in de VS sinds oktober 2025 voor IPF en december 2025 voor PPF), maar is in Nederland nog niet voorschrijfbaar (het vergoedingsdossier loopt). Geïnhaleerd treprostinil is nog niet geregistreerd voor IPF; de aanvraag ligt bij de FDA. Daarmee worden verdraagbaarheid en de vraag of een middel als add-on of als monotherapie wordt ingezet reële afwegingen, terwijl het bewijs voor monotherapie met de nieuwe middelen, en voor nerandomilast in combinatie met pirfenidon, nu nog vooral uit subgroepanalyses komt.

Op de langere termijn draait het om biomarker-geleide keuzes in plaats van trial and error, om kwantitatieve HRCT en moleculaire beeldvorming als maat voor actieve fibrogenese, en om behandelen op biologisch fenotype in plaats van op de klinische diagnose alleen, en het liefst voordat de fibrose irreversibel is.

Samengevat: pirfenidon en nintedanib hebben het fundament gelegd, maar zij stoppen de ziekte niet, en longfibrose blijft een aandoening met hoge mortaliteit. FIBRONEER en TETON laten zien dat verdere winst mogelijk is, ook bovenop bestaande therapie, en de pijplijn verschuift naar meerdere biologisch verschillende targets. Het landschap is eindelijk in beweging, en de volgende uitdaging is niet meer middelen, maar de juiste therapie of combinatie, voor de juiste patiënt, op het juiste moment.