Atezolizumab naast SBRT: gesloten wegens futiliteit, en toch kwamen de curves terug

Als immuuntherapie werkt bij het opereerbare vroege stadium, waarom dan niet naast stereotactische bestraling bij wie niet geopereerd kan worden? Die redenering had steun. Een kleine gerandomiseerde fase 2-studie liet eerder winst zien in event-free survival bij SBRT plus adjuvant nivolumab, en een fase 1-studie had de veiligheid van hetzelfde regime met atezolizumab laten zien. De verwachtingen waren hooggespannen.

SWOG en NRG voerden daarop S1914 uit: patiënten met vroeg-stadium, kliernegatief, inoperabel niet-kleincellig longcarcinoom werden gerandomiseerd tussen SBRT alleen en SBRT met neoadjuvant, concurrent en adjuvant atezolizumab.

Bij de interimanalyse ging het mis. De hazard ratio voor overleving was 1,76 in het nadeel van de experimentele arm, met een eenzijdige p-waarde van 0,0023. Voor progressievrije overleving was de hazard ratio 1,85, eveneens in het voordeel van de controlearm. De studie werd gesloten.

Wat daarna gebeurde is waarom dit artikel bestaat. Bij de geactualiseerde analyse, met een mediane follow-up van 24,8 maanden, waren de curves weer bij elkaar gekomen. De hazard ratio voor overleving was 1,04, zonder significant verschil, met een tweejaarsoverleving van net onder 82 procent in beide armen. Voor progressievrije overleving gold hetzelfde: hazard ratio 0,93.

Er is dus geen winst van atezolizumab naast SBRT, maar er is ook geen schade in de orde die de interimanalyse suggereerde. Wie destijds alleen de berichten over de vroegtijdige sluiting heeft gezien, loopt rond met een beeld dat niet meer klopt.

Twee nuances verdienen aandacht. In post-hoc subgroepanalyse leek er een verschil naar rookstatus: bij huidige en recente rokers was er mogelijk voordeel van atezolizumab, bij voormalige en nooit-rokers mogelijk nadeel. Niet statistisch significant, en post hoc, dus hypothesevormend en niets meer. En aan de veiligheidskant: behandelgerelateerde bijwerkingen kwamen vaker voor in de experimentele arm, meestal beheersbaar en in een vroege graad, maar er waren twee gevallen van graad 5 respiratoir falen die mogelijk aan de behandeling werden toegeschreven.

Belangrijk voor de interpretatie van het geheel: het doel was regionale en afstandsrecidieven terugdringen, en daar was geen enkele aanwijzing voor.

Uit de zaal

De discussie in deze sessie ging breed over toegang tot moleculaire diagnostiek. Een redacteur van The Lancet Respiratory Medicine vroeg de panelleden hoe het in hun eigen land geregeld is:

"You all kind of mentioned the importance of molecular testing in different scenarios. And you also alluded to the fact that not all patients have access to that testing."

Het antwoord was dat de verschillen binnen Europa aanzienlijk zijn. Dat is voor de Nederlandse lezer geen klein detail, omdat het bepaalt in hoeverre uitkomsten uit andere landen op onze praktijk te leggen zijn.

Wat dit betekent voor de praktijk

SBRT alleen blijft de standaard bij vroeg-stadium, kliernegatief, inoperabel niet-kleincellig longcarcinoom. Immuuntherapie erbij is buiten studieverband niet te verdedigen. Maar de tweede les is minstens zo bruikbaar: een dramatische interimanalyse is geen eindresultaat. Dat geldt voor hoe wij een gesloten studie interpreteren, en voor wat wij een patiënt vertellen die van een gesloten studie heeft gehoord.

Wat de Nederlandse richtlijn zegt

De richtlijn niet-kleincellig longcarcinoom noemt SBRT de behandeling van voorkeur bij kwetsbare patiënten en patiënten met een verhoogd operatierisico met stadium I. De richtlijn gebruikt het woord standaardbehandeling niet, en stelt zelf vast dat goed vergelijkend onderzoek van SBRT tegenover lobectomie in de literatuur ontbreekt. Over het toevoegen van immuuntherapie aan SBRT in deze setting staat er niets; immuuntherapie komt in de richtlijn alleen voor bij neoadjuvante en adjuvante behandeling en bij stadium IV.

Er verandert door S1914 dus niets aan wat er in de richtlijn staat. Wat er verandert is dat de vraag die er nog openstond nu is beantwoord, en met nee.

De publicatie is er inmiddels, en die is verse kost

S1914 is op 6 september 2026 online verschenen in The Lancet, zes dagen voor het schrijven van dit artikel. Dat maakt dit een van de weinige stukken in deze serie waarbij wij naar een peer-reviewed publicatie kunnen verwijzen die vrijwel niemand nog heeft gelezen. Gebruik de cijfers uit die publicatie naast die uit de presentatie: 417 patiënten gerandomiseerd, hazard ratio voor overleving 1,04 met een 95 procent-betrouwbaarheidsinterval van 0,69 tot 1,58 en een eenzijdige p-waarde van 0,58, tweejaarsoverleving 82 procent in beide armen, en bijwerkingen van graad 3 of hoger bij 12 procent tegenover 3 procent.