LIBELULE: liquid biopsy vooraf haalde in de intention-to-treat maar vijf dagen winst

Het getal dat over LIBELULE circuleert is zestien dagen. Zoveel sneller zou een patiënt met een sterke verdenking op gevorderd longcarcinoom kunnen starten als je meteen een liquid biopsy doet in plaats van te wachten op weefsel. Op ERS 2026 werd de studie zelf gepresenteerd, en het beeld is genuanceerder dan dat getal.

LIBELULE randomiseerde patiënten met een sterk radiologisch vermoeden van gevorderd longcarcinoom tussen een liquid biopsy vooraf en de gebruikelijke route. Het primaire eindpunt was de tijd tot start van behandeling. Het ontwerp was doordacht: bij een categorie 1-alteratie, dus EGFR, ALK, ROS1 of BRAF, kon behandeling starten zonder histologie en zonder moleculaire uitslag op weefsel. Bij een categorie 2-alteratie, waaronder BRAF non-V600E, KRAS, HER2 en MET, hoefde alleen op histologie en PD-L1 gewacht te worden. De rest doorliep de klassieke route.

In de intention-to-treat-analyse werd de tijd tot behandeling maar vijf dagen korter. De studie was daarmee formeel negatief.

Waar komt die zestien dan vandaan? Uit de vooraf gedefinieerde subgroep met een categorie 1-alteratie. In de groep die daadwerkelijk eerstelijnsbehandeling kreeg, was de winst bijna tien dagen en statistisch significant. De belangrijkste reden dat veel patiënten geen systemische behandeling kregen, was achteruitgang van de performance status.

Dat laatste is niet alleen een verklaring voor een negatieve uitkomst, het is ook het argument om toch verder te kijken. De onderzoeker wees op het aantal patiënten dat in de eerste drie maanden overlijdt. Voor die groep is snelheid geen comfort maar de behandeling zelf.

Er kwamen twee bevindingen uit die los van het primaire eindpunt bruikbaar zijn. Liquid biopsy vond in 13 procent van de gevallen afwijkingen die op weefsel niet werden gevonden, meestal omdat het weefsel niet informatief was. Door de liquid biopsy toe te voegen steeg het aandeel patiënten bij wie een behandelbare afwijking werd gevonden van 36 naar 42 procent. En het aandeel patiënten dat startte zonder informatieve moleculaire uitslag daalde van 18 naar 10 procent.

Uit de zaal

De onderzoeker over de betekenis van die zestien dagen:

"And yes, I think that these 16 days are really relevant for a group of patients. It's impossible with the trial to say exactly for whom it's relevant but I think it's important."

In dezelfde sessie kwam het vertrouwensprobleem ter sprake dat hieraan vastzit: artsen bleken in eerder onderzoek vooral vertrouwen te hebben in mutatietests op één gen, en minder in bredere panels. Dat vertrouwen bepaalt mede of een negatieve liquid biopsy leidt tot afwachten of tot doorpakken op weefsel.

Wat dit betekent voor de praktijk

Wie liquid biopsy inzet om tijd te winnen bij iedereen, zal teleurgesteld worden: vijf dagen in de ITT is geen argument. Wie hem inzet bij de patiënt die achteruitgaat en bij wie het weefsel niet informatief was, doet iets anders en iets zinnigers. De 13 procent extra vondsten en de daling van 18 naar 10 procent starten zonder informatieve uitslag zijn de getallen die deze test rechtvaardigen, niet de doorlooptijd.

Wat de Nederlandse richtlijn zegt

Die is op dit punt strikter dan de sfeer rond liquid biopsy doet vermoeden, en ook een stuk ouder. De richtlijn niet-kleincellig longcarcinoom stelt: gebruik geen standaard NGS-methodiek voor het testen van celvrij DNA, en gebruik voor analyse van celvrij DNA uit plasma specifieke NGS-methoden met hogere analytische sensitiviteit. De onderbouwing is technisch: gangbare targeted NGS haalt een betrouwbare sensitiviteit van 5 procent en is daarmee niet geschikt voor predictief testen op celvrij DNA.

En precies bij het scenario uit dit artikel, te weinig weefsel, adviseert de richtlijn níet uit te wijken naar plasma maar eerst opnieuw materiaal te halen: overweeg in overleg met de longarts een nieuw biopt of cytologie, en pas als dat niet mogelijk is een single-gen mutatiedetectiemethode. Plasma wordt alleen genoemd als gespreksonderwerp voor de moleculaire tumorboard bij te weinig neoplastische cellen.

Die modules dateren uit 2020. Een standpunt van het Zorginstituut over ctDNA-diagnostiek bij longcarcinoom is er niet; het uitvoeringstraject moleculaire diagnostiek gaat over weefselgebaseerde diagnostiek. Voor de lezer betekent dat: wat in Barcelona als vanzelfsprekend klinkt, is in de Nederlandse richtlijn nog niet ingedaald.

De publicatie

LIBELULE is gepubliceerd en de cijfers uit de zaal komen daarmee overeen. Gemiddelde tijd tot behandeling 29,0 dagen met liquid biopsy tegenover 34 dagen in de controlegroep, p is 0,26. Bij niet-plaveiselcelcarcinoom 29,5 tegenover 40,3 dagen, p is 0,01. Bij patiënten met een behandelbare afwijking 21 tegenover 37,4 dagen, p is 0,004, en daar zitten de zestien dagen. De tijd tot een bruikbare genomische uitslag daalde van 25,6 naar 17,9 dagen, p kleiner dan 0,001.